外泌体专题三——外泌体的应用（肿瘤领域）

越来越多的证据表明，宿主细胞或癌细胞分泌的外泌体参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移。并且免疫细胞和癌细胞之间通过外泌体进行通讯在调节肿瘤免疫中发挥了双重作用。

1. 外泌体的抗肿瘤免疫作用

外泌体的抗肿瘤免疫作用自从1998年Zitvogel等首先使用树突状细胞来源的外泌体作为肿瘤疫苗，并在动物模型上成功治愈肿瘤后，许多学者对树突状细胞来源的外泌体和肿瘤来源的外泌体的抗肿瘤免疫作用进行了深入的研究，其中部分研究已进入Ⅰ期临床试验阶段。

树突状细胞来源的外泌体是研究较多的一种肿瘤疫苗，由于其包含了几乎所有的抗原呈递分子，如共刺激分子CD86、MHC Ⅰ和Ⅱ类分子以及CD1a、b、c和d等，因此能够诱发或放大获得性免疫，并通过自然杀伤细胞活化固有免疫。非小细胞肺癌以及黑素瘤患者的Ⅰ期临床试验显示，肿瘤患者均可耐受树突状细胞来源外泌体的肿瘤免疫疗法，且部分患者病情稳定，免疫反应得以激活.

2. 外泌体抑制免疫功能并介导肿瘤免疫逃逸

肿瘤细胞通过复杂的机制可以介导肿瘤细胞逃脱免疫调控，包括MHCI，MHCII的低表达，肿瘤相关抗原的突变和低表达，以及粘联分子的缺失等，从而产生对免疫系统的耐受。另外通过释放免疫抑制分子，如VEGF,IL-10,TGFβ1,腺苷等损伤宿主细胞对肿瘤细胞的免疫反应。外泌体通过表达一些因子，来诱导T细胞或自然细胞等凋亡或活性抑制，改变细胞周期，促成肿瘤的免疫逃逸，如通过表达FasL来诱导CD8+ T细胞凋亡，选择性地降低穿孔素的表达来抑制自然杀伤细胞的活性等。

3. 外泌体促进肿瘤的侵入和转移

上皮细胞的间质转化（EMT）期间，细胞在分子水平发生了改变，形态学也发生了变化，促进了肿瘤的潜在转移，而EMT的这个过程可能是由肿瘤来源的外泌体所介导的。外泌体所携带的细胞因子，如IL-6,IL-8,VEGF和MMP2等可以促使WNT5A释放，从而改变Wnt信号通路。外泌体在肿瘤的快速转移也表现于其参与血管的形成。这种机制与缺氧区域高度相关。这些因素都可以影响肿瘤的微环境，促进肿瘤血管新生，从而促进肿瘤的侵袭和转移。

4. 外泌体在放疗耐受中的作用

研究表明外泌体在肿瘤细胞对细胞抑制药物的无反应性有至关重要的作用，这一假说是在顺铂与耐药性卵巢瘤中得到证实的，实验中，用药越多，外泌体释放量越大，并且，外泌体是药物流出胞内的一种途径。此外，顺铂治疗后，各种转运蛋白表达量也增多了。此外，还有在乳腺癌细胞、肺癌细胞等中的实验也表明这一情况。肿瘤内部存在异质性群体细胞，有些对药物敏感，有些则耐药，有实验表明不同亚群细胞通过外泌体（可能的miRNA:miR-100,miR-222, miR-30a，miR-17）传递而得到耐药性。

外泌体在肿瘤发展和转移中的作用随着研究的不断深入，机制会越来越清晰，外泌体的内容物用于肿瘤检测，肿瘤治疗和预后作为标志物相信会是一个疾病治疗的重要手段，另外，对外泌体的内容物进行修改，携带治疗药物到达指定靶点等手段以及其它疾病药物方式也会更加成熟，为我们带来全新的医疗体验。有挑战也有希望！