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《细胞》：肠道真菌也能控脑！康奈尔团队首次发现肠道真菌影响动物社交行为丨科学大发现人类的消化道蕴藏着数万亿的微生物，除了我们熟知的细菌之外，也有病毒、寄生虫和真菌。 迄今为止，绝大多数的研究都集中在肠道细菌上，真菌在肠道微生物群中占比不到1%，它们对宿主免疫和行为的影响还鲜为人知。 近日，来自美国康奈尔大学的Iliyan D. Iliev团队在《细胞》期刊发表重要研究成果，他们发现肠道黏膜共生的真菌深刻影响着宿主的免疫和上皮屏障功能，令人意外的是，这些真菌还会通过神经免疫影响宿主的社交行为[1]。 这一研究揭示了肠道黏膜真菌与神经免疫系统之间的密切关系，这一发现可能对社交行为障碍为特征的神经退行性疾病的治疗干预提供新的思路。
论文首页截图 胃肠道的不同部位分布着不同的微生物群落，因此粪便成分不能完全反应肠道微生物的复杂性。在这项研究中，研究人员采集了C57BL/6小鼠胃、空肠、回肠、盲肠和结肠等区域的胃肠腔以及黏膜的样本，并对真菌核糖体DNA进行测序分析。 结果发现，与肠道细菌不同的是，胃肠腔和黏膜的真菌群表现出显著的差异。不管纵向取样位置如何，腔内真菌群落（LUM）都表现出很高的多样性，然而，黏膜相关真菌群落（MAF）的多样性则要低一些。
胃肠腔（luminal）内真菌群落与黏膜（mucosal）相关真菌群落有着显著差异 既然胃肠腔和黏膜的真菌群落在组成上有着显著差异，它们在对肠道免疫反应的调节上是否也会有所不同呢？ Iliyan D. Iliev团队将鉴定出的胃肠腔或黏膜真菌移植给小鼠，并评估化学药物诱导的肠道损伤作用。结果发现，移植黏膜真菌可以防止小鼠的肠道损伤以及相关的死亡，而胃肠腔真菌却没有保护作用。 和这一发现类似的是，移植黏膜真菌还可以防止柠檬酸杆菌引发的结肠炎。 那么，黏膜真菌是如何发挥这些保护作用的呢？ Iliev团队发现，在移植黏膜真菌的小鼠结肠固有层和肠系膜淋巴结中，有一类辅助型T细胞——Th17细胞显著增加，这些细胞能分泌大量的细胞因子如IL-22和IL-17。研究人员发现，黏膜真菌诱导的肠道保护作用正是依赖于IL-22的产生。
相比于胃肠腔真菌，黏膜真菌移植可以显著增加肠道Th17细胞（FoxP3-RORγt+）的比例 过去的十年里，大量的研究发现肠道细菌和神经系统（即肠脑轴）之间存在双向沟通。肠道细菌的失调与焦虑、抑郁，甚至自闭症等都有着密切关系[2, 3]。 最近的一些研究发现，肠道真菌群落的组成在人类行为变化相关的神经精神疾病中发生改变[4, 5]，然而目前关于真菌群落对神经免疫和神经退行性疾病的影响知之甚少。 在本研究中，Iliyan D. Iliev团队发现黏膜真菌在促进社交行为方面的有意想不到的作用。他们发现，与肠道细菌相比，黏膜真菌不影响小鼠重复、焦虑和强迫相关的行为。相反，黏膜真菌定殖促进了小鼠的社交行为，且这一作用并不受肠道细菌的影响。 Iliev团队设计了一个名为三箱社交行为测试的实验，他们发现黏膜真菌定殖的小鼠变得更喜欢社交，这些小鼠在有另一只小鼠的箱子中停留时间显著变长。
三箱社交行为测试：小鼠被允许在空的三个箱子中探索10分钟（习惯阶段，图中左侧）。然后，小鼠被允许接触年龄和性别匹配的另一只小鼠，这只小鼠被限制在一侧箱子的笼子中（S），箱子另一侧有一个空笼子（NS），中间为中心室（C）（社交阶段，图中右侧）。 基于前面在肠道中的研究发现，研究人员猜测黏膜真菌诱导的Th17细胞相关的细胞因子可能在这一过程中发挥作用。然而出乎意料的是，尽管IL-22在黏膜真菌诱导的肠道免疫中有着更为关键的作用，研究人员发现只有IL-17的产生影响了小鼠的社交行为。 进一步地，Iliev团队在小鼠的神经元中特异性敲除IL-17受体后，黏膜真菌对这些小鼠社会行为的影响就消失了。这些结果表明，肠道黏膜的真菌可增强IL-17的产生，进而通过直接作用于神经元来促进小鼠的社交行为。
作用机制图 总的来说，这项研究揭示了肠道内真菌群落对肠道免疫和屏障功能，乃至社交行为都有着深远的影响。 当然，这项研究还有一些尚未解决的问题，例如IL-17到底激活了神经元内的哪些信号，以及这些发现是否可以外推到人的身上。不过从长远来看，这一有趣的发现可能为利用真菌来治疗炎症和神经退行性疾病奠定了基础。 参考文献 1. I. Leonardi et al., Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity. Cell 185, 831-846 e814 (2022). 2.L. Desbonnet et al., Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav Immun 50, 335-336 (2015). 3.F. Strati et al., New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome 5, (2017). 4.F. Strati et al., New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome 5, 24 (2017). 5.R. Zou et al., Dysbiosis of Gut Fungal Microbiota in Children with Autism Spectrum Disorders. J Autism Dev Disord 51, 267-275 (2021). 版权申明： 本文内容转载于奇点网，系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 |
