《科学》子刊：聚合物支架，登上封面！

聚缩硫酮聚氨酯PTK-UR支架有吸收和促进伤口愈合组织再生的作用，范德堡大学生物医学工程系的Craig L. Duvall教授团队发现了在聚合物骨架的硫代缩酮键之间有7个聚乙二醇单元的亲水性支架，可表现出对标于临床金标准Integra双层伤口矩阵的活性氧依赖性降解的特性和促进皮肤伤口愈合的作用。本研究成果于4月20日发表于Science Translational Medicine的封面上。

背景介绍：

糖尿病、肥胖和血管疾病使患者容易出现皮肤伤口愈合延迟或不完全愈合，从而导致下肢截肢和高复发率、死亡率。不愈合伤口有持续的轻度炎症，伴随有分泌炎症细胞因子、蛋白分解酶和活性氧（ROS）的多形单核白细胞的流入。多孔、可吸收的生物材料可作为支架，支持细胞浸润、组织形成而实现进一步的伤口愈合。与生物敷料相比，合成生物材料具有制造成本低，并且可以根据宿主的免疫和再生反应量身定制的特点。

高度多孔聚氨酯泡沫提供了相互连接的孔隙，允许有效的细胞浸润和低材料重量，从而降低了生产成本和潜在炎症或细胞毒性降解产物的数量。聚氨酯材料可通过含有多元醇或异氰酸酯组分的变化进行改变，异氰酸酯已经与脂肪族聚酯比如聚乳酸、PLGA、聚己内酯及其混合物，用于许多组织工程应用。然而基于聚酯的材料降解会释放酸性产物，可激活不受控制的自催化降解机制并触发炎症。水解稳定，可被细胞产生的物质刺激降解的聚合物生物材料是一种有希望替代聚乙烯材料。

该课题组之前构建了一种基于聚硫代缩酮聚氨酯支架（PTK-UR），与聚酯材料相比，在大鼠伤口中提供了更长时间的控制降解动力学，并在大鼠和猪皮伤口中促进了稳定的组织整合。还发现了聚硫代缩酮交联聚乙二醇马来酰胺水凝胶可以促进小鼠组织浸润和新生血管生成，证实了亲水性聚硫代缩酮材料的生物相容性。

因此，本研究作者认为支架亲水性是优化聚硫代缩酮聚氨酯支架的伤口愈合性能的重要参数。之前的研究表明，将高亲水性聚合物（如PEG或两性离子）整合到材料中可以增加支架降解，增加组织浸润到可水解的聚酯聚氨酯材料中，在减少纤维化的同时触发再生免疫表型。为此作者设计了一个ROS响应的聚硫代缩酮聚氨酯支架，聚硫代缩酮二醇组分的变化受控，在聚合物骨架的硫代缩酮键之间包含不同长度的乙二醇单元。

亲水性最强的PTK-UR在猪皮上表现出高的ROS反应性，并表现出最好的促进组织浸润、细胞外基质沉积和上皮再生的效果。在缩硫酮键的每一侧上有7个PEG重复序列（EG7）。与表现疏水性的PTK-UR支架相比，EG7诱导的异物反应更低，再生免疫细胞群募集更多，1型炎症减退。用EG7 PTK-UR支架处理的伤口具有更强的促进ECM生成及血管化的效果，促进伤口愈合结果与临床金标准Integra双层伤口矩阵相似。

研究思路：

作者假设了PTK-UR支架的亲水性的增加会增加硫代缩酮基团与ROS的反应，从而改善支架ROS清除性能，最终促进体内物质吸收更快，更有利。这些研究的主要目的是确定PTK-UR支架亲水性对伤口愈合的功能的重要性，并在重现全厚和缺血性皮肤伤口的临床相关的猪皮模型上，根据目前的标准对PTK-UR的配方进行了测试。

亲水支架的制备

PTK-UR亲水性与乙二醇含量和log P值成正相关，根据不同的投料比制备了具有相互连接的多孔结构的聚氨酯泡沫。TK（硫代缩酮）键通过与ROS的不可逆反应而断裂，其ROS依赖性降解机制也提供了抗氧化功能。以1,1，-二苯基-2苦肼为模型自由基的实验结果显示，PTK-UR支架的抗氧化活性明显高于PE-UR支架。将NIH 3T3鼠成纤维细胞暴露于不同浓度的过氧化氢下，利用PTK-UR支架挽救细胞活性，显示EG7 PTK制剂挽救细胞活力的程度显著高于其他组，强调了PTK-UR支架清除ROS对细胞的保护作用。以上数据表明，亲水性更强的聚氨酯支架中的多孔结构暴露缩硫酮，而提高了其抗氧化活性。

支架对猪伤口创面的影响

为了研究组织对支架的反应，将PE-UR和PTK-UR支架植入约克夏猪背部皮肤矩形伤口中，支架植入10天后，观察到创面内有不同程度的支架整合，而和其他处理相比，EG7 PTK-UR处理观察到伤口的组织整合和分布均匀性增加，同时显示更强的组织浸润与血管密度。对植入生物材料的炎症反应决定了对皮肤伤口的组织修复质量，研究结果显示EG7 PTK-UR显示更少的中性粒细胞及炎症相关mRNA的表达下降。

EG7 PTK-UR处理的猪缺血性伤口的伤口闭合、血流灌注和上皮再生增强

最后，使用手术灼伤在背侧区域创建了4个双足皮瓣，将EG7 PTK-UR或NovoSorb植入伤口，再将伤口闭合。相比起来，NovoSorb支架处理的伤口的炎症显著增加，而EG7 PTK-UR处理的伤口现实更高的上皮化，更低的验证和更高的整体伤口愈合评分。这些数据支持EG7 PTK-UR支架有希望用于治疗因缺乏血管供应而恢复受阻的皮肤伤口，并在多种伤口愈合情况下提供了相对于基准NovoSorb双层伤口矩阵的改善。

小结：

该研究通过合成了一系列PTK-UR材料，利用ROS作为降解机制，同时实现了对ROS清除、免疫反应、血管化和组织修复质量的影响。与之前的TK类相似，EG7 PTK-UR被证明可以提供相对稳定的体内分解率，没有自催化降解，实现机械地支持细胞浸润，并在愈合的伤口内缓慢吸收。同时通过对亲水性的改变，发现相对于更疏水的PTK-UR，EG7 PTK-UR支架与M1巨噬细胞和FBGCs显著减少相关，疏水性支架引起更严重及持久的炎症反应。

同时在本研究中存在的局限性也需要在未来的产品开发工作中被考虑。首先，研究基于测试PTK-UR在健康猪急性伤口中的再生能力，但是对慢性人类皮肤伤口的性能了解仍有限，慢性伤口可能与更持久的缺血、感染和潜在更高的氧化应激相关。为了治疗慢性伤口，可能需要对材料机械性能进行调整。另外需要重视的是研究中伤口尺寸较小，单独使用EG7 PTK-UR可能对促进较大的伤口上皮再生有较大障碍，因此在未来研究中使用更大尺寸的切除伤口或在皮肤损伤前喂食高脂饲料诱导糖尿病动物可能是有利的。

参考文献：

Reactive oxygen species–degradable polythioketal urethane foam dressings to

promote porcine skin wound repair. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 2022.

DOI: 10.1126/scitranslmed.abm6586

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm6586

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