Moderna三款新冠mRNA疫苗免疫小鼠数据

接下来，我们来详细看看这三款疫苗的在小鼠模型中的免疫原性和预防效果。

血清结合抗体滴度

在129S2小鼠身上，分别接种2针三款疫苗以及对照组（不变编码抗原），在接种第2针3周后，收集血清。ELISA显示，不管是高剂量组（5ug）还是低剂量组（0.25ug）,均可强烈刺激产生充足的anti Spike-IgG结合抗体滴度。每款疫苗触发的血清抗体里面靶向测试VOCs变异株Spike的IgG结合抗体滴度是相似的。

血清中和抗体滴度

通过FRNT（活病毒）测定接种三款疫苗的在129S2小鼠血清中和抗体滴度：

（1）与未接种疫苗小鼠组相比，高剂量疫苗接种组均可强烈触发靶向测试VOCs的血清中和抗体反应，基于不同抗原的三款疫苗触发的靶向同种VOCs的血清中和抗体滴度基本相似（除个别疫苗之间，靶向同种VOC血清抗体滴度有4-2倍差异）。值得注意的是，三款疫苗所触发的靶向Delta血清中和抗体滴度均明显低于靶向其他VOCs中和抗体滴度（4-5倍）。

（2）对于低剂量疫苗接种组，与高剂量组相比，三款疫苗触发的靶向测试VOCs的血清中和抗体滴度均降低差不多1个数量级，同时，三款疫苗靶向同种VOC的血清中和抗体滴度存在明显的差异，还可以看到抗原混合型二价疫苗（mRNA-1273.211）靶向VOCs的血清中和抗体滴度总会同其组分之一的单价抗原疫苗（mRNA-1273/mRNA-1273.351）接近。同mRNA-1273相比，接种mRNA-1273.211 触发的靶向WA1 D614G的血清中和抗体滴度要降低4倍。有意思的是，接种低剂量的三款疫苗触发的靶向Delta的血清中和抗体滴度依然明显低于靶向其他VOCs的，而且，mRNA-1273.351和mRNA-1273.211触发的靶向Delta的血清中和抗体滴度又明显低于mRNA-1273触发的（3.3-3.6倍）。

血清抗原图谱

利用血清中和抗体滴度绘制血清抗原图谱，可以更加直观地显示疫苗触发的靶向各种VOCs的血清抗体滴度以及VOCs抗原差异（红色方框表示接种mRNA-1273血清，蓝色方块表示接种mRNA-1273.351血清）：

(1) WA1/2020D614G与WA1/2020D614G/N501Y成簇，而B.1.351与B.1.1.7/E484K成簇，VOCs聚集在一块代表抗原相似性。

（2）B.1.617.2具有最远的抗原表位，这与三款疫苗触发的靶向该VOC变异株的较低的中和抗体滴度一致。

（3）抗原图谱显示出高剂量和低剂量的一些差异：在高剂量组，B.1.617.2离接种mRNA-1273和mRNA-1273.351的距离相等，说明逃离两款疫苗触发的血清中和抗体的能力是相似的；在低剂量组，B.1.617.2位置左移，距离mRNA-1273.351要更加远一点，表明逃离mRNA-1273.351触发的血清中和抗体的能力要比mRNA-1273触发的血清中和抗体强一点。

疫苗保护效果

研究人员免疫129S2小鼠3周后，进行攻毒，测定疫苗免疫保护效果：

（1）与未接种疫苗组相比，高剂量组和低剂量组小鼠体重攻毒后4天内均未发生下降。

（2）在攻毒4天后，检测小鼠鼻腔，肺部，脾脏的病毒载量，高剂量组鼻腔中的病毒复制受到明显抑制，而在肺部基本检测不到病毒。

（3）对于低剂量组，与未接种疫苗组相比，鼻腔中病毒复制同样受到明显抑制，但是接种mRNA-1273和mRNA-1273.211小鼠的肺部检测到Beta毒株的较高的病毒载量，甚至超过鼻腔中的病毒载量。

研究人员还在K18-hACE2小鼠身上进行攻毒试验，因为其可以表达ACE2受体，所以要对VOCs更加易感。在K18-hACE2小鼠身上，高剂量组鼻腔中攻毒VOCs均受到非常明显的抑制，在肺部基本检测不到攻毒VOCs复制。总体来说，接种两款疫苗的低剂量组小鼠诱发的针对测试VOCs的免疫保护效果相比较高剂量组均发生明显的减弱。值得注意的是，接种低剂量两款疫苗的小鼠肺部检测到较高载量的Delta变异株，而接种低剂量mRNA-1273疫苗的小鼠肺部也丧失对Beta毒株的免疫保护效果，检测到较高的Beta毒株载量。

总结

通过这篇文章，我们可以看到接种高剂量mRNA1273和mRNA-1273.351小鼠的肺部对野生株，Alpha，Beta,Delta均具有非常好的免疫保护效果，攻毒试验后，肺部基本上检测不到病毒复制。在高剂量组时，两款疫苗触发的靶向各种测试VOCs血清中和抗体滴度也是差不多。这说明，mRNA-1273和mRNA-1273.351触发的血清中和抗体具有相对较好的广谱性。

比较奇怪的是，mRNA1273.211二价疫苗低剂量免疫129S2小鼠，攻毒试验后，肺部发生Beta变异株突破性感染，即便在高剂量时，试验组个别小鼠肺部同样发生突破性感染，这说明尽管该二价疫苗含有Beta Spike，似乎并未展现出二价疫苗的优势。从近期Moderna公司公布的mRNA1273.211二期临床数据来看，用mRNA1273.211作为第3针加强针触发的靶向各种VOCs突变株的血清中和抗体仅仅比用mRNA1273作为第3针高2倍左右，同样也没有展现出特别的优势。

这篇文章并未测试三款疫苗触发的靶向Omicron血清中和抗体滴度和免疫保护效果，mRNA1273.211二价疫苗并不含有Omicron Spike，这可能是造成临床二期数据显示接种mRNA1273.211诱发的靶向Omicron血清中和抗体滴度比接种mRNA-1273加强针仅仅高2倍的原因。由于近期新冠感染流行株是Omicron ，加上其Spike 抗原独特的属性，在设计多价mRNA疫苗时，采用能够触发相对比较广谱性血清中和抗体的Spike+明显触发毒株特异性血清中抗体的Spike，可能是一个更好的选择。

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