Protein A磁珠Protein G磁珠Protein L磁珠Protein A/G磁珠Protein A琼脂糖凝胶Protein G琼脂糖凝胶Protein L琼脂糖凝胶Protein A/G琼脂糖凝胶Anti-HA磁珠Anti-Myc磁珠Anti-DYKDDDDK磁珠(原Flag磁珠)链霉亲和素磁珠Anti-DYKDDDDK琼脂糖凝胶(原Flag凝胶)Anti-GST磁珠Anti-His磁珠Anti-GFP磁珠伴刀豆蛋白A(ConA)磁珠Protein A琼脂糖磁珠Protein G琼脂糖磁珠Protein A/G琼脂糖磁珠免疫沉淀磁珠His蛋白纯化琼脂糖凝胶GST蛋白纯化琼脂糖凝胶His蛋白纯化琼脂糖磁珠GST蛋白纯化琼脂糖磁珠Protein A Plus 琼脂糖磁珠Protein G Plus 琼脂糖磁珠Protein A/G Plus 琼脂糖磁珠蛋白抗体纯化磁珠PCR产物提取磁珠Oligo-dT包被磁珠核酸提取纯化磁珠羟基磁珠氨基磁珠羧基磁珠醛基磁珠NHS磁珠基础磁珠Protein A免疫(共)沉淀试剂盒Protein G免疫(共)沉淀试剂盒经典Protein A/G免疫(共)沉淀试剂盒Anti-HA免疫(共)沉淀试剂盒Anti-Myc免疫(共)沉淀试剂盒Anti-DYKDDDDK免疫(共)沉淀试剂盒Anti-DYKDDDDK免疫(共)沉淀试剂盒(凝胶法)Anti-GST免疫(共)沉淀试剂盒Anti-His免疫(共)沉淀试剂盒Anti-GFP免疫(共)沉淀试剂盒基础免疫(共)沉淀试剂盒His Pull-down试剂盒GST Pull-down试剂盒分子互作试剂盒His标签蛋白纯化试剂盒GST标签蛋白纯化试剂盒蛋白纯化试剂盒mRNA纯化试剂盒基础mRNA纯化试剂盒核酸提取纯化试剂盒生物配体快速偶联试剂盒生物偶联试剂盒血浆/血清外泌体提取试剂盒(磁珠法)细胞上清外泌体提取试剂盒(磁珠法)尿液外泌体提取试剂盒(磁珠法)外泌体研究产品双排4孔 1.5mL磁力架双排8孔 1.5mL磁力架双排16孔 1.5mL磁力架双排4孔 15mL磁力架双排4孔 50mL磁力架八联排 0.2mL磁力架(PCR)双排八孔1.5mL磁力架(铝合金款)双排十六孔1.5mL磁力架(铝合金款)96孔PCR板磁力架(铝合金款)96孔酶标板磁力架(铝合金款)手持均质仪配套设备生物偶联技术高通量蛋白纯化外泌体定向改造IVD试剂研发服务磁珠应用外泌体专题纳米抗体神经科学领域新冠相关PROTAC技术翎因动态行业新闻优惠促销产品支持技术支持客户发表文章学习资源企业简介企业文化团队风采生产与质量联系我们
Lab  on  the Beads

mRNA——新冠时势造传奇

作者:智银来源:智银医药网址:https://mp.weixin.qq.com/s/p9Esx1Y9I03yaBqc0BBJag


mRNA.jpg


图片

一、mRNA概览


1.1mRNA的发展历程


1990年,科学家将体外转录的信使RNA—mRNA注射入小鼠体内,通过检测发现其可在小鼠体内表达活性,产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种直接注射mRNA的方法能够通过表达特定蛋白,产生免疫反应,这就是mRNA疗法的雏形。


在随后的研究中,虽然动物实验表明了mRNA可以发挥类似疫苗的作用,达到治疗目的。但是受当时技术限制,在mRNA稳定性,药物递送,还有安全性等方面存在瓶颈,这种疗法逐渐趋冷,更多研究者转向DNA和替代蛋白领域。


21世纪后,mRNA合成、修饰技术和递送技术的发展让mRNA疗法重返生物制药公司的视线。相比传统疫苗,mRNA安全性更有优势,不会插入基因突变,可以被正常细胞降解,通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期等。更重要的是,传统疫苗对很多新型病毒有心无力,尤其是像癌症这种严重威胁人类健康的疾病。而mRNA的作用机理使它就像一本餐谱一样,只要你编好RNA序列,就可以将细胞变成小型的药物工厂,mRNA引导细胞自己产生特定蛋白发挥系统药效。


图1:mRNA发展时间线

图片

数据来源:nature,智银资本


1.2mRNA疫苗原理


DNA是存储人体遗传信息的载体。人体内绝大部分细胞都带有DNA。但是DNA本身无法直接对人体产生影响,各类蛋白质才是能够左右表象的物质(例如:抗原、激素)。DNA需要转化为蛋白质才能够将遗传信息表达出来。


整个DNA转化为蛋白质的过程分为两大步,第一步:DNA转化为mRNA,这一步骤称为转录(transcription),发生在细胞核内;第二步:mRNA转化为蛋白质,这一步骤称为转译(translation),发生在细胞质中。可以看到,mRNA是DNA转化为蛋白质的中间体,这也是它名称的由来,即信使RNA(messenger RNA)。通俗来讲,DNA类似于底稿,DNA发生的改变会一直存在于体内,由此细胞分裂新产生的细胞也会继承这些改变,因此DNA的改变有很大概率会伴随一生,其中性细胞中DNA的变化甚至能够遗传至下一代。


mRNA类似于说明书,能够指导自身细胞生产出特定的蛋白,但是mRNA的改变不会被分裂产生的新细胞继承,也不会遗传至下一代个体中。蛋白则是最终生产得到的工具,对生物个体的各项指标直接产生作用。同样地,蛋白不会被继承或遗传。这一条转录转译链被称为生物学“中心法则”。mRNA疫苗利用了两步表达的机理,使疫苗在不改变DNA序列的同时,为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白以及更持久的抗原体内留存时间,使被激活的特异性免疫更精准,同时免疫效果得到巩固。


图2:“中心法则”三部曲

图片

数据来源:智银资本


具体来分析mRNA新冠疫苗的机理。mRNA疫苗中的mRNA片段编码新冠病毒表面的某些蛋白或受体,例如刺突蛋白(S蛋白)。疫苗递送人工编辑后的mRNA进入人体细胞,在体内“借用”人体自身细胞转译mRNA为蛋白质。此类mRNA在经过转译后会表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白。虽然产生的抗原是由自身细胞制造,但由于其氨基酸序列具有外源性,APC中的TLR并不识别此段序列,因此仍旧会激发B细胞和T细胞针对此抗原蛋白的特异性免疫反应,并建立免疫记忆。


图3:mRNA新冠疫苗机理示意图

图片

数据来源:Pubmed,智银资本


1.3mRNA应用场景


迄今为止,mRNA疫苗已被广泛尝试应用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤、成神经细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌等多种类型肿瘤的治疗研究。


图:4:癌症mRNA疫苗临床试验实例

图片

数据来源:nature、智银资本


除肿瘤外,mRNA疫苗还被应用于治疗感染性疾病、心血管疾病、I型过敏反应和罕见病等。例如,Petsch等将人工合成的一段H1N1流感病毒的血凝素蛋白的mRNA皮内注射入小鼠,引发病毒蛋白在细胞内的翻译,诱导免疫反应保护小鼠免受流感病毒的感染。Zou等使用抗菌肽CAMP(cathelicidin antimicrobial protein,CAMP)和钙卫蛋白S100A 8/A9的的mRNA来增强口腔上皮细胞抵抗李斯特菌或沙门氏菌侵染的能力。Weiss等在小鼠模型中使用mRNA预防Ⅰ型过敏反应疫苗,有效阻止IgE引起的过敏性表型诱导。


图5:mRNA应用一览

图片

来源:nature,智银资本


由此可见,mRNA疫苗应用广泛,难以穷尽其应用场景,拥有无限的潜力。


1.4mRNA疫苗优势


1.4.1契合肿瘤免疫疾病控制需求


肿瘤以及免疫疾病一直是人类健康面对的重大挑战,科学家不断地寻找能够减缓乃至根治肿瘤或免疫疾病的治疗方法。在治疗后,如何预防控制此类疾病的复发也是其中的重点课题之一。mRNA 疫苗有可能给这个悬而未决的问题带来新解法。


图6:mRNA疫苗与自身免疫对比

图片

数据来源:nature、智银资本


1.4.2激发针对细胞的 T 细胞免疫


mRNA 疫苗除激活 B 细胞抗体免疫之外,还能够激活 T 细胞抗体。在杀伤肿瘤细胞方面,T 细胞拥有更高的效率。mRNA 疫苗通过自身细胞短暂持续产生外源蛋白,持续性地训练加强特异免疫。持续性训练能够使人体内的记忆免疫细胞(包括 B 记忆细胞和 T 记忆细胞)维持在相对较高的水平。由于记忆免疫细胞基数大,在遇到目标抗原时,抗体和杀手 T 细胞的扩增速度也会大大提升,能够更快速地反应。


图7:mRNA疫苗可以同时激活T细胞和B细胞,同时诱导产生体液免疫和T细胞免疫

图片

数据来源:PubMed、智银资本


1.4.3更精准地靶向特异免疫目标


肿瘤或免疫疾病会分泌独有的特定的抗原标识物,称为肿瘤相关抗原(TAA),我们可以筛选出此类抗原进行测序、分析,将无毒害部分逆转译为对应的 mRNA 序列。将此 mRNA 制成疫苗,使自身细胞生产出抗原标识物,并以此激发对应的特异性免疫。由于 mRNA 疫苗中的编码可以进行编辑,可以准确地控制产生的抗原蛋白种类和序列,选择仅仅在肿瘤细胞中才会分泌的抗原蛋白标志物作为靶点,避免误伤其他正常细胞,使特异免疫精准地靶向肿瘤。


1.4.4 时间成本及生产储存的优势


(传统疫苗定义:传统疫苗是指用整个病原体如病毒、衣原体等接种动物、鸡胚 或组织培养生长后,收获处理而制备的生物制品;由细菌培养物制 成的称为菌苗。传统疫苗在防治肉鸡传染病中起到重要的作用。传统疫苗主要包括减毒活苗和灭活疫苗,如生产上常用的新城疫I 系、ni系、iv系疫苗。根据肉鸡场的实际情况选择使用不同的 疫苗。)


(DNA疫苗定义:即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上,然后将质粒直接导入人或动物体内,让其在宿主细胞中表达抗原蛋白,诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达,不断刺激机体免疫系统,使之达到防病的目的。)


表1:传统疫苗与DNA疫苗、RNA疫苗的对比

图片

数据来源:智银资本


由表中数据可以明显看出,相比较于传统疫苗,DNA疫苗以及mRNA疫苗优势明显,时间成本、资金成本低,生产标准化,储存方便。


1.4.5 mRNA需求原因:传染性疾病治疗极大未满足


mRNA疫苗,不止新冠Covid-19新冠疫苗成为首个上市的mRNA产品,除了新冠疫苗外,mRNA疫苗在传染性疾病中的应用一直是研究的重点,流感、塞卡病毒、巨细胞病毒等抗病毒药物都有相应的mRNA疫苗在研。


图8:部分疫苗适应症信息及1980至2019年发现的新病毒

图片

图片来源:佰傲谷、智银资本


图片

二、mRNA疫苗三大技术壁垒


2.1RNA分子序列结构


疫苗产生的抗原蛋白的序列以及稳定性决定了其激活的特异免疫的精确性和活性。而抗原蛋白的序列和结构则由 mRNA 序列影响和控制。因此,mRNA 序列决定了疫苗的质量,也是 mRNA 疫苗厂商的核心竞争力之一。


事实上,mRNA 中只有部分片段会成为组成蛋白质的序列,其余部分则控制调节蛋白质的转译效率和结构。mRNA 序列中,最终被转译成为蛋白质组成序列的部分被称为编码区域(translated region),编码区域前后分别有一个非转译区(untranslated region, UTR)。编码区域决定了蛋白质中的氨基酸序列。编码区域中三个碱基为一组,称为密码子(codon)。密码子经转译成为特定的氨基酸,氨基酸串联后形成肽链,结构化后成为蛋白质。部分密码子组合会转译成同一种氨基酸(同义密码子 Synonymous codon),但在不同生物族群中,会存在对某一密码子组的偏好,此密码子组合的免疫原性较小,不易遭到酶类的攻击,而它的同义密码子则可能引起过敏反应并且导致质量下降。例如 CAA、CAG 均对应谷氨酰胺(Gln),但人类基因组中使用 CAG 更频繁,频率达到 73%。CAA 相较而言更有可能触发免疫反应。因此,mRNA 疫苗需要选择最接近人源性的同义密码子,规避可能引起过敏反应的组合以保证安全性和转译量。非转译区则调控 mRNA 和蛋白质的稳定性以及表达效率。


mRNA 序列是疫苗研发中的重点,也是行业内竞争的核心。除了含有抗原蛋白编码外,序列其他部分也直接影响 mRNA 疫苗的质量。编码前后的非转译区(UTR)负责调控转译以及蛋白表达,对 mRNA 的转译效率、半衰期、最高表达水平等数值有影响。“转译效率”可用来推断相同单位mRNA疫苗产生抗原的速度、“半衰期”用以推断mRNA能够产生抗原蛋白的时间、表达累计最高水平用以推断每单位 mRNA 在某一时刻能产生的抗原量的最高水平。


2.2 递送系统:


高效和安全地传递mRNA是发展基于mRNA疗法的最大挑战之一,这比传递小分子寡核苷酸更具挑战性。mRNA的大小(300-5000 kDa)明显大于siRNA和miRNA模拟物(13-15 kDa)以及反义寡核苷酸(4-10 kDa) (图4A)。另外,mRNA和细胞膜都带负电荷,这增加了mRNA传递的难度。此外,mRNA很容易被存在于皮肤和血液中的胞外核糖核酸酶降解。和开发合适的mRNA制剂,例如脂质体、多聚体、脂复合物和多聚体,以有效地将mRNA输送到大多数类型的细胞(图4B)。通常,携带mRNA的纳米颗粒通过内吞作用被内化,然后从内酶体和溶酶体释放的mRNA将启动翻译并产生任何类型的蛋白,包括分泌蛋白、跨膜蛋白、细胞内蛋白和线粒体内蛋白(图4C)。近年来,人们设计和探索了各种材料,如脂质、类脂、聚合物、多肽、蛋白质、胞外囊泡等,用于在体外和体内传递mRNA。这些材料大多受到siRNA和质粒DNA递送技术的启发。


mRNA分子量大,亲水性强,生物活性是小分子药物的上千倍,工业生产比较容易。但自身的单链结构致使其极为不稳定,易被降解,自身携带负电荷,穿过表面同为负电荷的细胞膜递送亦是难题。所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA的胞内表达,改变mRNA胞内的生物分布、细胞靶向和摄取机制,促进mRNA的递送,发挥疫苗的效果。


目前常用的递送技术有电穿孔(Electroporation)、鱼精蛋白(Protamine)、阳离子纳米乳液(Cationic nanoemulsion)、阳离子聚合物脂质体(Cationicpolymer liposome)等。电穿孔是将mRNA分子通过高压脉冲形成的膜空隙,直接进入人体细胞发生的转染。其余方法都是保护mRNA分子胞外降解,或者促进mRNA分子与细胞膜融合提高转染。随着两款mRNA疫苗被批准用于接种预防新冠病毒,LNP无疑是目前最热门的递送技术。


图9:LNP递送示意图

图片

图片来源:药物递送,智银资本


LNP,由可电离脂质、饱和磷脂(DSPC)、胆固醇和聚乙二醇(PEG)四种脂质组成的稳定的纳米颗粒。可电离脂质促进mRNA自主聚集成病毒大小的颗粒和mRNA在细胞质中的释放,PEG延长了复合物的半衰期,胆固醇作为一种稳定剂,可提高复合物的稳定性,磷脂支持形成脂质双层结构。通过调节四者之间的比例可以调控LNP的大小。


图10:脂质纳米粒电解过程示意图

图片

数据来源:药物递送、智银资本


(附:LNP递送系统专利问题)


2018年临床批准的第一个siRNA产品的开发主要集中在优化可电离脂质,其次是PEG脂质和LNP中使用的四种脂质的比率,以及LNP组装和制造程序。LNP作为目前主流的mRNA递送系统,存在严格的专利壁垒限制,风险高。mRNA 市场参与者会采取各种方法来确保 LNP 技术用于他们自己定制的商业化计划。例如,该领域的一些公司开发了自己量身定制的 LNP 技术以适应他们的客户,某些公司获得 LNP 技术的许可,其他公司试图使竞争对手的 LNP 传输系统专利无效以允许使用自由。


2021年5月5日,美国为了尽快普及安全有效的疫苗,结束新冠肺炎疫情,表示将放弃新冠肺炎疫苗的知识产权专利。但知识产权是全球新冠肺炎疫苗短缺问题的一部分,但更大的问题在于制造业,mRNA疫苗的专利错综复杂,并非全系美国。


表2:部分在研或上市LNP技术的mRNA疫苗

疫苗名称

适应症

研发公司

mRNA-1273

COVID-19

ModeRNA

SARS-CoV-2

CureVac AG


BNT-162b1

BioNTech


BNT-162b2



BNT-162b3



Tozinameran



ARCT-021

Arcturus


mRNA-1647

巨细胞病毒感染

ModeRNA

mRNA-1443



mRNA-1345

代谢病毒感染副流感病毒感染

ModeRNA

mRNA-1653



mRNA-1440

传染病

Valera LLC

mRNA-1851



mRNA-1325

寨卡病毒感染

ModeRNA

mRNA-1893



CV-7202

狂犬病病毒感染

CureVac AG

mRNA-1388

基孔肯亚病毒感染

Valera LLC

mRNA-1172

呼吸道合胞体病毒感染

ModeRNA

信息来源:智银医药


宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman教授作为mRNA技术的奠基者,拥有编码mRNA的核心专利,该核心专利几经转让,最终由Moderna和BioNTech获得。2019年,在美国著名病毒专家福奇带领下,依托强大的研发能力及数据积累优势,构建新冠病毒棘突蛋白,并申请专利,已上市的BNT162b2和mRNA-1273均应用该相关专利。mRNA体内递送载体LNP方面,由加拿大的不列颠哥伦比亚大学和Arbutus公司于1998年共同完成,后辗转授权给Moderna和BioNTech。


目前上市的疫苗并非终身免疫,新冠将逐渐常态化,新冠疫苗依旧是一块甜美的“蛋糕”。而作为mRNA高效载体的LNP,它的作用绝非只能用于基因递送或者大分子药物,随着相关技术越发成熟,LNP技术信息透明的时候或许就是它运用于其他药物递送的时候。


图11:国内mRNA相关专利地域性解析

图片

图片来源:头豹研究院


可见,mRNA的技术专利申请地域集中性很强且还有很大的发展空间。


图片

三、环状mRNA


3.1.环状mRNA定义及作用原理


环状RNA (circular RNAs ,circRNAs)是真核生物常见的一种RNA类型。天然存在的circRNAs主要是通过细胞内一种称之为“反向剪切”(back splicing) 的分子机理产生。目前已发现真核生物circRNAs具有多种分子细胞调控功能。例如,环状RNA可通过结合微小RNA(microRNAs,miRNA)而调节靶标基因的表达;环状RNA可通过与靶蛋白直接结合进而调节基因表达等。目前已确认的环状RNA主要以非编码RNA发挥功能。然而,自然界也存在可编码蛋白的环状RNA,即环状mRNA。环状mRNA由于其环状属性,往往具有较长的半衰期,因此推测环状mRNA可能具有较好的稳定性。体外形成环状RNA的方法包括化学法,蛋白酶催化法以及核酶催化法等。天然的内含子系统可发生剪切与连接反应形成环状内含子RNA。特定的剪切位点保守序列受游离的亲核进攻而发生断裂,产生裸露的3’羟基,而鸟苷酸则结合在断裂的5’外显子E1上。其后,内含子5’端的裸露的3’羟基对内含子3’端与外显子E2的之间的保守序列进行进攻,将外显子E2切除,而内含子发生成环反应,得到环状的内含子RNA。


一个基因座可以通过可变的反向剪接(改变剪接位点的选择)产生多个circRNA。理论上存在两个模式的可变剪接,每个都是使用不同的下游5‘剪接供体或上游3’剪接受体,从而使单个基因座产生不同的circRNA。在含多个外显子circRNA选择性剪切中,存在四种类型,分别是外显子保留、内含子保留、5‘选择性剪接和3’选择性剪接。在人类细胞的中,超过50%的表达位点可以通过选择性反向剪接产生多个circRNA。


图12:circRNA 合成原理

图片

图片来源:智银资本


目前,线性mRNA虽然能实现mRNA介导的蛋白质表达,然而其表达持续时间较短,蛋白表达量不足的问题,因而需要研发具有持久性表达蛋白能力的mRNA新技术。现有技术中公开的环状mRNA结构虽然实现了以环状RNA翻译目标蛋白,并在-定程度上提高了以环状RNA翻译目标蛋白的蛋白表达量。但为了满足蛋白体外表达的工业化生产需求,目前仍需要研发具有更高蛋白表达量、且蛋白表达持久性更好的的环状mRNA。


图13:环状mRNA具体剪切成环步骤

图片

图片来源:Chen et al、、智银资本


3.2.环状mRNA与线状mRNA对比


与线性RNA剪接相比,circRNA的选择性剪接至少有三个独特的方面。


首先,circRNA的产生可以通过某种方式绕过其同源mRNA产生过程中使用的剪接位点。例如,在CAMSAP1基因中可以产生包括或不包括内含子的两种circRNA异构体。


其次,通过选择性反向剪接,circRNA中包含了数千个以前未注释的外显子,这些外显子在mRNA中往往是检测不到的。


第三,circRNA特异性的外显子似乎是高度动态调节的。例如,人类胚胎干细胞向神经系分化的过程中,一些外显子在环状RNA(如XPO1基因产生的环状RNA)中的含量显著增加,但在线性RNA中并没有。


总结起来环状mRNA的优势有:不需加帽、加尾;不需核苷酸修饰;环状RNA更稳定;表达量更高且持久。


图片

四、mRNA疫苗市场以及国内外公司


4.1 mRNA疫苗市场


2019年底mRNA公司市值合计150亿美元,而如今这一数值已经达到3000亿美元。Moderna目前市值为1708.76亿美元,BioNtech目前市值为822.16亿美元。国内方面,斯微生物完成新一轮12亿元融资,艾博生物完成新一轮7亿美元融资,估值也都在数十亿美元级别。


图14:Moderna及BioNtech走势及市值

图片

图片

图片

图片

数据来源:Wind、智银资本


截至2021年7月31家mRNA公司的180个在研产品,进行分析,76个为预防性疫苗,32个为治疗性疫苗,72个为治疗性药物。


在76个预防性疫苗中,新冠疫苗占到22个,其他感染疾病疫苗40个,未知14个。新冠疫苗占比28.94%,其他感染病疫苗占比52,63%。


在32个治疗性疫苗中,21个为肿瘤疫苗,其中16个为单一癌种疫苗,5个为个性化肿瘤疫苗。肿瘤疫苗占比65.63%,单一癌种疫苗占比50%,个性化肿瘤占比15.63%。


在72个治疗性药物中,13个个用于治疗癌症,20个用于治疗罕见病,17个用于治疗呼吸系统疾病。癌症治疗药物占比18.06%,罕见病治疗药物占比27.78%,呼吸系统治疗药物占比23.61%。


图15:mRNA在研产品类别分析

图片

数据来源:Nature Reviews Drug Discovery,智银资本


新病原体具有不可预测性,时间是有效疫苗研制的主要障碍之一,传统疫苗平均开发时间超过10 年,而通过传统疫苗技术研发疫苗成本也很高,开发一种新候选疫苗的费用在5-7 亿美元,这些因素导致有效疫苗无法及时上市来控制疫情。


图16:针对不同病原体开发mRNA疫苗面对的挑战和应对策略

图片 数据来源:nature、智银资本


在突发疫情下,独立通用、低成本且产能可以迅速扩张和快速上市的疫苗是应对疫情最有效的武器。现阶段mRNA疫苗已经在临床中展现出应对全球卫生挑战的潜力,尤其是在新冠大流行期间,更印证mRNA疫苗在全球大流行防控中的重要作用。


市场规模来看,主要是新冠疫情带动的疫苗需求,辉瑞预计今年销售额335亿美元,Moderna预计今年销售额200亿美元,加上BioNtech在德国、土耳其的独占市场以及复星医药的大中华区市场,mRNA疫苗今年的市场规模应该可以达到600亿美元。预计新冠疫情并不会短时间内完全消退,对疫苗的需求会回落但仍有巨大的体量,新冠mRNA疫苗会呈现缓慢下降的趋势。根据WHO披露(2020年7月),从全球新冠疫苗研发的技术路径角度来看,163 个在研的新冠疫苗中核酸疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗共计78 个,占比约48%,数量位居第一位。其次,重组蛋白疫苗包括亚单位与VLP 疫苗共计68 个,占比约42%, 数量位居第二位,灭活疫苗与减毒疫苗数量较少。


图17:在研新冠疫苗技术路径分析

图片

数据来源:Nature,智银资本


其他感染疾病的mRNA疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物也会逐渐成熟,到2035年,mRNA市场规模会攀升到230亿美元,新冠疫苗的比例下降到22%,其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%,治疗性疫苗比例32%,治疗性mRNA药物比例16%。


4.2mRNA国内外企业及管线分析


随着mRNA制剂与递送系统等技术的不断突破,mRNA制药行业日渐成熟。但整体来看, mRNA肿瘤免疫及疫苗行业发展尚处在较为早期阶段,mRNA行业技术壁垒高,国际三大巨头(CureVac、BioNTech、Moderna)管线丰富走在前列。


国内市场竞争格局良好,同类公司市场较为稀缺,包括艾博生物、斯微生物、普瑞康生物等。


4.2.1 Moderna:mRNA技术龙头企业,制剂技术领先,传染病和肿瘤疫苗布局广泛


ModernaTherapeutics成立于2010 年,是“mRNA三巨头”中成立最晚的一个,2018年纳斯达克上市,创造了有史以来最大生物技术IPO的记录,被誉为mRNA第一股,也是第一个破千亿美元市值的mRNA技术平台公司。


公司有23条mRNA药物产品管线,包括9个预防性疫苗、4个系统分泌&细胞表面疗法、2个癌症疫苗、3个瘤内注射产品、1个局部再生疗法及4个系统细胞内疗法。目前共有15个项目进入临床开发阶段,其中mRNA-1647、mRNA-4157和AZD8601进展最快,分别针对巨细胞病毒(CMV)感染、肿瘤和心衰及心脏病发作,均已进入II期临床阶段。


图18:Moderna的mRNA药物产品管线

图片

图片

图片来源:Moderna Therapeutics ,智银资本


Moderna拥有自主完整的mRNA技术平台, 包括mRNA的改造、LNP递送系统和生产平台。Moderna通过其研发平台用25天完成了Covid-19疫苗的序列设计和疫苗生产,并破纪录的用63 天完成从序列设计到第一个受试者给药,充分显示了Moderna完善的技术平台和mRNA技术平台的研发速度。


4.2.2 BioNTech:肿瘤管线最为丰富,新冠疫苗率先上市


2008年BioNtech 成立于德国,专注于癌症个性化医疗,公司与赛诺菲、基因泰克、辉瑞等公司保持长期合作,共同开发传染病与肿瘤mRNA疫苗,2019年10 月在纳斯达克上市, 目前市值822亿美金。


图19:BioNTech肿瘤线管线

图片

图片来源:动脉网,智银资本


BioNTech拥有mRNA疗法平台、细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台,涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域。BioNTech 相比其他公司肿瘤管线布局丰富,覆盖头颈鳞癌、黑色素瘤、前列腺癌等适应症。BioNTech 的发展较为快速,现共开展1 项临床Ⅱ期研究、11项临床研究。


4.2.3 CureVac:mRNA研发经验丰富,产品线差异化布局


德国CureVac公司成立于2000年,是mRNA药物领域领先的处于临床阶段生物技术公 司,拥有20 年专业经验,涵盖癌症疗法、抗体疗法、罕见病治疗和预防疫苗的开发,2020 年 8 月上市,目前市值90亿美金。


CureVac研发以刺激免疫原性为主的预防和治疗疫苗,以及无需刺激免疫原性的蛋白替代疗法。CureVac管线不如Moderna、 BioNTech丰富,差异化体现在肿瘤疫苗都聚焦在抗原疫苗,相对而言保守稳健。


图20:CureVac研发管线

图片

图片

图片

图片来源:CureVac,智银资本


4.2.4   艾博生物


苏州艾博生物科技有限公司成立于2019年1月10日,是一家基于信使核糖核酸(mRNA) 药物的平台型生物技术公司,产品覆盖预防性疫苗和肿瘤免疫治疗,包括新冠疫苗、带状疱疹疫苗、通用流感疫苗等。公司是目前国内拥有自主知识产权,国产mRNA新冠疫苗研发进展最快的企业(与沃森生物、军事科学院合作,已经进入全球III期临床试验)。


公司拥有丰富的LNP包裹核酸药物的研发、质检和申报经验,利用LNP包裹核酸药物的核心技术,递送系统可递送优化序列的mRNA至肌肉或肿瘤,产品管线将可覆盖多种疫病领域,成为依托不同给药途径的多功能的mRNA治疗平台。


公司创始人英博博士曾服务于多家国际医药公司,在核酸药品研发沉浸十余年,在波士顿生物医药和投资领域有极高的影响力。根植多年的工业界经验,英博博士已发表有关该技术的国际专利4项。该技术已应用于临床前或临床阶段的试验,覆盖的病人群体包括肿瘤,疫苗,罕见病及基因编辑技术,是唯一经过工业界验证的的核酸递送技术。


早在2020年6月,艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗(ARCoV),正式通过国家药品监督管理局临床试验批准,成为国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗。


目前该疫苗已完成I期、II期临床研究,已启动临床III期实验,并已建立丰富的产品管线,治疗领域涵盖肿瘤免疫、传染病预防、各种由于蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等。


4.2.5   斯微生物


斯微生物2016年创建于上海张江药谷,创始人李航文博士拥有近20年的癌症研究及治疗经验,研究领域包括肿瘤免疫治疗、RNA药物及癌症干细胞等,所发表文章被引用超过2000 次。李航文博士于2010年从德州大学MDAnderson癌症中心获得肿瘤生物学博士学位,曾两度获得美国国防部的fellowship。


2017年7月休斯顿卫理会医院授予斯微生物在LPP递送平台的全球独家商业化权益, LPP(lipopolyplex)纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果,并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子.LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应,从而达到理想的免疫治疗效果。


2018年9月公司mRNA合成平台验证、纳米制剂产业化生产验证,同年11月对第一位肿瘤患者给药。2021年3月25 斯微生物针对预防新型冠状病毒肺炎的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验正式启动。


公司在研管线丰富,已公布在研管线达10个,首个产品SM-Neo-Vac-1针对晚期消化系统肿瘤患者,目前可做到20-30个抗原一起应用。


4.2.6   Purecell普瑞康-codonRNA


江苏普瑞康生物医药科技有限公司坐落于苏州工业园区,致力于干细胞和免疫细胞的技术研发及临床应用,打造集细胞技术研发、临床研究、市场推广为一体的产业链。建成有1000m2符合GMP标准的"B+A"级洁净室,2000m2研发质控实验室,同时建设有可容纳100万人份的细胞库。


在mRNA疫苗方面,普瑞康拥有自主知识产权、验证成功的环状mRNA技术,是中国最早开发环状mRNA的标的公司,打通全产业链,正在开发新冠疫苗和肿瘤项目。成立新的公司codonRNA,专门进行mRNA的研究。据悉,普瑞康已经申请113项专利,专业细分领域技术领先。核心底层的环状mRNA独有技术专利抗原保证不受国外专利限制。EV29 IRES介导的高表达环状mRNA技术专利使用的是自主研发的EV29 IRES序列在蛋白原料完全自主的情况下,还做到了纯化与质控工艺相对简单。


Ribo-Tac专利基于mRNA的protac,使用PCNA、k-ras等靶点,并且已有体内验证数据。LNP核酸递送系统专利中含有自主知识产权化合物:AX4,高效递送,优于MC3;包封率高、粒径分布均一、毒性小;具有多器官靶向性。全产业链的专业专利布局可以很大程度保证质量的可控和生产的合法性。


图21:普瑞康专利布局

图片

数据来源:Purecell、智银资本


纵观行业,mRNA的未来已经在我们面前,新冠的我们的大考验也正是mRNA的大机遇,当然,mRNA的用武之地不止于此,还有很多很多不同病原体的挑战等待着我们。我们愿意相信mRNA可以缔造新的传奇!



版权申明:

本文转载于智银医药,系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。


会员登录
登录
其他帐号登录:
我的资料
留言
回到顶部