关于Omicron亚型BA.4和BA.5的五问五答

原文作者：Ewen Callaway

就像没完没了出续集的好莱坞大片，Omicron又回来了。

就在Omicron的BA.2谱系横扫全球的几周之后，Omicron的另外两个亚型也有崛起之势。南非科学家最初在4月发现了Omicron不断壮大家族中的两个新成员——BA.4和BA.5，并认为与之后当地确诊病例数的上升有关。这两个亚型目前已在世界上几十个国家被发现。

BA.4和BA.5之所以能在全球突然暴发，是因为它们比其他流行的变异株传播速度更快——这里主要是指今年初引发大面积感染的BA.2。但截至目前，Omicron最新亚型导致的死亡和住院病例似乎较它们的表亲有所减少——这个迹象表明人群免疫正在中和COVID-19集中暴发带来的直接冲击。

《自然》在此解读了BA.4和BA.5的流行对新冠疫情有哪些影响。

BA.4和BA.5是什么？

相比去年末在大多数国家引发Omicron感染的BA.1，这两个亚型更像BA.2。但BA.4和BA.5本身也有自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中名为L452R和F486V的突变，这些突变可能会稍许改变病毒与宿主细胞的结合以及逃逸部分免疫应答的能力。

5月发布的一篇预印本论文[1]发现，BA.4和BA.5与较早前的Omicron变异株有一个共同起源。但美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的演化遗传学家Bette Korber和William Fischer等人在一篇尚未发表的分析中指出，这两个亚型很可能都是BA.2的分支。

Korber和Fischer还发现，许多在公开数据库中被分类为BA.2的基因组序列实际上属于BA.4或BA.5。因此，研究人员可能低估了这两个亚型的流行潜力，以及它们所携带突变的多样性。“疫情当下，我们一定要将这类问题先搞清楚。”Korber和Fischer在给《自然》的一封邮件中写道。

这两个亚型为何会在全球流行起来？

变异株的传播优势可能来自会使它们传染速度加快的生物学变化，令病毒以更快的速度感染更多人。

不过，BA.4和BA.5的流行似乎源于它们能够感染对之前Omicron各型以及其他变异株已经免疫的人群，伯尔尼大学的计算流行病学家Christian Althaus说。随着亚洲以外的大部分地区逐渐解除防疫措施，BA.4和BA.5的流行以及最终的平息几乎完全由人群免疫水平决定，Althaus说，病例数会随保护措施的放宽而上升，并且只会在足够人感染过之后才会下降。

根据BA.5在瑞士的流行情况——BA.4在当地的流行率很低——Althaus估计当地将有15%左右的人被感染。但不同国家眼下的免疫水平可能不尽相同，因为各国的COVID-19感染史和疫苗接种率参差不齐，Althaus解释道。因此，BA.4和BA.5感染规模会因地区而异。他说：“有些国家可能只有5%，有些国家可能会有30%。一切都取决于他们的免疫水平。”

BA.4和BA.5对整个社会有哪些影响？

这一点可能也会随国家而变化。虽然南非的病例数很高，但南非在BA.4和BA.5引发的这轮疫情中，住院和死亡人数只出现了小幅上升，南非国家传染病研究公共卫生专家Waasila Jassat说。

Jassat和她的同事在medRxiv预印本服务器上发布了一项研究，他们发现，相比南非之前几轮Omicron疫情，BA.4和BA.5的住院率相似，但死亡率偏低。事实证明，这两个Omicron亚型在住院率和死亡率方面都比南非遭遇Delta时要温和许多。

南非之外，BA.4和BA.5对其他国家的冲击更为严重。葡萄牙的新冠疫苗和加强针接种率非常高，但是与最新这波疫情相关的死亡率和住院率却与Omicron的第一轮疫情不相上下（尽管肯定不能和更早变异株的影响相比）。

这种差异可能是葡萄牙的人口特征造成的，Althaus说。“老年人越多，重症就越多。”Jassat认为一个国家的天然免疫特征也能解释一二。南非约一半的成年人已经打了疫苗，只有5%的人打了加强针。但这再加上南非之前的大面积COVID-19感染，就为南非筑起了一道“混合免疫”高墙，能很好地预防重症，尤其是在最有可能已经打过疫苗的老年人中，她说道。

疫苗对这两个亚型的效果如何？

实验室研究一再表明，疫苗诱导的抗体在阻断BA.4和BA.5的有效性上略逊于对之前的Omicron毒株——包括BA.1和BA.2[2,3,4,5,6]。科学家认为，这可能会让打过疫苗和加强针的人容易多次感染Omicron。即使拥有混合免疫的人——通过打疫苗和既往感染BA.1所产生的免疫，他们产生的抗体也很难真正对抗BA.4和BA.5。研究团队将这种变化归咎于这两个亚型在刺突蛋白上的突变——L452R和F486V。

对此的一个解释是，有观察研究发现，接种疫苗后再感染BA.1所诱导的能阻断感染的“中和”抗体识别新冠病毒祖先株（即疫苗基于的毒株）的能力似乎要好过识别Omicron变异株的能力[2,7]。“感染BA.1确实能调动中和抗体应答，但这种应答好像比我们想得要窄很多，”让人很容易感染BA.4和BA.5这类能免疫逃逸的变异株，英国剑桥大学病毒学家Ravindra Gupta说。

接下来会怎样？

谁也说不准。这场Omicron亚型“巡演”可能还会继续，新的变异株或能抓住现有免疫的更多漏洞。“没有人能保证BA.4/5就是最后的变异株。其他Omicron变异株大概率还会出现。”东京大学病毒学家佐藤佳（Kei Sato）说。研究人员已经鉴定出疫苗和既往感染诱导的抗体目前能识别的多个刺突蛋白位点，但这些位点可能会在之后的Omicron变异株中发生突变[2]。

另一种可能是出现来自新冠病毒谱系树上与Omicron不同分支的变异株。重复感染Omicron或能产生广谱免疫力，有效对抗之后的谱系，为一个对人体免疫应答很陌生、完全不同的新冠变异株的出现创造了空间，Gupta说，“新病毒想要赶超的难度越来越大了。”

越来越多的科学家认为，包括Omicron和Alpha在内的变异株可能来自持续几个月的新冠病毒慢性感染，这种情况下会逐渐形成能免疫逃逸和传播力更强的突变。不过，Omicron及其分型的流行时间越长，一个全新变异株从慢性感染中出现的概率也越低，英国牛津大学研究病毒演化的Mahan Ghafari说。

未来的变异株若想脱颖而出，就必须掌握免疫逃逸的能力。但它们可能也会有其他令人担忧的特性。佐藤团队发现，BA.4和BA.5对仓鼠的致命性比BA.2更强，感染培养肺细胞的能力也更强[6]。包括Jassat领导的流行病学研究在内的研究显示，COVID-19疫情一轮比一轮温和。但佐藤警告道，我们不能把这种趋势视为理所当然。病毒向着致命性降低方向的演化趋势并不绝对。

另一个尚不清楚的问题是，下一个变异株会何时出现？BA.4和BA.5 在BA.1和BA.2出现后的几个月后就开始在南非传播，这个模式现在正在英国和美国上演。不过，随着多次疫苗接种和重复感染构筑起全球免疫，Althaus预计新冠病毒暴发的频率也会下降。

新冠病毒的一个可能走向是变得更像其他四种季节性冠状病毒，这些病毒会随季节更替而起伏，通常在冬季最为活跃，平均每三年会重复感染人群，Althaus说。“最大的问题是感染症状是否也会相应减轻，还有就是长期COVID（long COVID）会不会慢慢消失，”他说，“如果继续像这样下去，长期COVID就会成为一个严峻的公共卫生问题。”